Идентификация

Уважаеми медицински специалисти,

Sanofi, съгласувано с Европейската агенция по лекарствата и Изпълнителната агенция по лекарствата, бихме искали да Ви информираме за следното:

Обобщение

• Вандетаниб не трябва да се прилага при пациенти, при които статусът на пренаредена при трансфекция (RET) мутация не е известен или е отрицателен.
• Ограничението на показанието се основава на данните от рандомизираното проучване D4500C00058 и наблюдателното проучване OBS14778, които показват недостатъчна активност на вандетаниб при пациенти без установени RET мутации.
• Преди започване на лечение с вандетаниб наличието на RET мутация трябва да се определи чрез валидиран тест.
• При пациенти, които в момента се лекуват и при които статусът по RET остава неизвестен или е отрицателен, на медицинските специалисти се препоръчва да преустановят лечението, като вземат предвид преценката си за клиничния отговор на пациентите и най-доброто налично лечение.

Основна информация

През 2012 г. е издадено разрешение за употреба под условие (CMA) на вандетаниб за лечение на агресивен и симптоматичен медуларен карцином на щитовидната жлеза (МКЩЖ) при пациенти с нерезектабилно локално напреднало или метастатично заболяване. Показанието се основава на рандомизираното, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване D4200C00058 (наричано Проучване 58) ^[1].

В проучване 58 RET-мутационният статус е изследван чрез тест, базиран на полимеразната верижна реакция (PCR) – Амплифициране на рефракторната мутационна система (Amplification Refractory Mutation System, ARMS) за мутация M918T, както и чрез директно секвениране на ДНК за мутации в екзони 10, 11, 13, 14, 15 и 16 (локус на мутацията M918T) при всички пациенти със спорадичен карцином, от които има налична ДНК (297/298). RET-мутационният статус е положителен при 187 пациенти (56,5 %), неизвестен при 138 (41,1 %) и отрицателен при 8 пациенти (2,4 %), включително 2 пациенти в групата на вандетаниб. Поради много ограничения брой пациенти без мутация по RET не може да се оцени връзката между статуса на мутация по RET и клиничния изход. По време на CMA в раздел 4.1 на КХП е добавена следната информация: „Пациенти, при които не е известно наличието на пренаредена при трансфекция (RET) мутация, или които са отрицателни за RET, преди вземане на индивидуализирано решение за лечение, трябва да се отчете, че ползата може да е по-малка."

За да се характеризира по-добре съотношението полза/риск при пациенти с отрицателна RET мутация, Sanofi провежда проучване D4200C00104 (OBS14778), наблюдателно проучване, оценяващо вандетаниб при пациенти отрицателни и положителни по RET мутация със симптоматичен, агресивен, спорадичен, нерезектабилен и локално напреднал/метастатичен МТС, и пристъпва към повторен анализ на RET статуса в проучване 58, като използва най-новите разработени методики.

Повторен анализ на състоянието на RET в проучване 58

Повторен анализ е извършен на пробите на 79 пациенти, които преди това са били категоризирани като "неизвестни" по RET мутации. Повторният анализ е извършен с персонализиран тест Taqman за определяне на генотипа на мутацията RET M918T, а при наличието на подходящ материал, е направено секвениране с помощта на технологията Illumina за разкриване на други мутации по RET. От 79-те пациенти с неизвестен статус на мутацията на RET при 69 от тях е имало достатъчно тъканна проба, за да се направи повторен анализ. Повечето от тези пациенти са прекласифицирани отново като RET мутанти (52/69), докато при 17/69 пациенти не е открита мутация по RET. Пациентите, прекласифицирани като RET мутанти, са обединени с пациентите, първоначално идентифицирани като RET мутанти, което води до общ брой от 239 RET мутанти (172 пациенти, лекувани с вандетаниб и 67 пациенти, лекувани с плацебо). От 17-те пациенти с отрицателна RET мутация 11 са лекувани с вандетаниб, а 6 - с плацебо. При използване на сляп централен преглед на изображенията, общата честота на отговор (ORR) е 51,7% в групата с вандетаниб в сравнение с 14,9% в групата с плацебо при пациентите с RET мутация. На втората година 55,7% от пациентите с RET мутации, лекувани с вандетаниб, нямат прогресия на заболяването спрямо 14,9% от пациентите с RET мутации, лекувани с плацебо. При пациентите с отрицателна RET мутация ORR е 18,2% в групата с вандетаниб (отговор при 2 от 11 пациенти) и 0% в групата с плацебо (отговор при 0 от 6 пациенти). Двамата пациенти негативни по RET мутация с отговор към вандетаниб са били носители на RAS мутация. На втората година 90% от пациентите с отрицателна RET мутация, лекувани с вандетаниб, нямат прогресия на заболяването в сравнение с 50% от пациентите с отрицателна RET мутация, лекувани с плацебо ^[2].

Анализ на състоянието на RET в проучване OBS14778

В проучването OBS14778 данните от 47 пациенти, лекувани с вандетаниб от проучване 58, при които е анализиран отново RET статусът, са обединени с 50 проспективно и ретроспективно регистрирани пациенти със симптоматичен, агресивен, спорадичен, нерезектабилен, локално напреднал/метастатичен МКЩЖ. Общо 97 пациенти са били скринирани и 79 са подлежали на оценка за ефикасността, от които 58 са били с положителна RET мутация и 21 - с отрицателна RET мутация. ORR е 5,0 % при пациентите с отрицателна RET мутация и 41,8 % при пациентите с положителна RET мутация. При използване на сляп централен преглед за RET отрицателните пациенти, включени в Проучване 58, ORR е 9,5%.

С оглед на горепосочените данни активността на вандетаниб се счита за недостатъчна, за да надхвърли рисковете, свързани с лечението с вандетаниб при пациенти с отрицателна RET мутация.

Вследствие на това показанията на вандетаниб (включени в раздел 4.1 от КХП) се ограничават до пациенти с RET мутации и ще изглеждат по следния начин:

"Caprelsa е показан за лечение на пациенти с агресивен и симптоматичен, с пренаредена при трансфекция (RET) мутация нерезектабилен локално авансирал или метастатичен медуларен карцином на щитовидната жлеза (МКЩЖ).

Caprelsa e показан при възрастни, деца и юноши на 5 и повече години."

Призив за съобщаване на нежелани лекарствени реакции:

Бихме искали да напомним, че медицинските специалисти са задължени според Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина (ЗЛПХМ) да съобщават незабавно на притежателя на разрешението за употреба или на Изпълнителна агенция по лекарствата (ИАЛ) за всяка подозирана сериозна нежелана лекарствена реакция и да предоставят при поискване допълнителна информация от проследяването на случая.

Представител на ПРУ

Суикс Биофарма ЕООД

Бул. Ситняково 48, Сердика Център, ет.10

Тел.: +359 2 49 42 480

Е-mail: Този имейл адрес е защитен от спам ботове. Трябва да имате пусната JavaScript поддръжка, за да го видите.

Изпълнителна агенция по лекарствата (ИАЛ)

ул. Дамян Груев № 8

1303, гр. София

Р. България

тел.: +359 2 8903 417

факс: +359 2 8903 434

имейл: Този имейл адрес е защитен от спам ботове. Трябва да имате пусната JavaScript поддръжка, за да го видите.

Формуляр за съобщаване на нежелани лекарствени реакции от медицински специалисти

Референции:

^[1] Wells SA, Robinson BG, Gagel RF, Dralle H, Fagin JA, Santoro M et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: A randomized, double-blind phase III Trial. J Clin Oncol 2011; 30 (2):134-141.

^[2] CAPRELSA EMA Кратка характеристика на продукта (раздел 5.1 - таблица 4) – налична на следния линк:

Union Register of medicinal products for human use. Product information: Caprelsa